咸丰二年四月，太平军终于攻克了湘南道州。
洪秀全决定以道州为大本营，重整旗鼓；同时，发布《奉天讨胡檄布四方谕》、《奉天诛妖救世安民谕》、《救一切天生天养谕》等三篇《告》；历数了满清王朝的罪孽，标榜天国的太平理想。
果然，世人见了这些《告》后，又有不少人为之所动，投奔太平军。
接着，太平军从道州出发，分兵数路，攻城略地；没出数月，又连克了永明、江华、嘉禾、佳阳、郴州等州县。
七月，太平军又攻克了湘南重镇郴州；至此，湘南大部分已落入太平军之手，太平军势力复盛，军威重振。
接着，太平军将领林凤祥、李开芳率部奔袭长沙。
刚交战，驻守长沙重镇石马铺的清军总兵福成、副将尹培即被斩杀，而金盆岭的清军守将朱瀚却不战而逃。
长沙危急，清庭急忙派兵驰援。
在长沙城南的妙高峰、西湖桥、金鸡桥等地，清军与太平军激战；清军副将邓绍良从湘潭赶到，欲从背后向太平军发起攻击。
太平军腹背受敌正危急之中，太平军西王萧朝贵率部赶来驰援，击退清军。
接着，萧朝贵又率部攻打长沙外围蔡公坟要塞，欲截断清军的后路。
清军守将秦定三率部反击却惨遭大败，只好溃退至长沙城内。
驻守长沙的湖南巡抚骆秉章见太平军攻势凶猛，赶紧搬出已被弃用多时的几门重炮，用以防卫。
萧朝贵率部追击到天心阁，见天心阁高楼雄踞巍峨壮丽；自幼烧炭出身的萧朝贵从未见过如此楼阁，一时好奇欲进楼观看，竟然忘了指挥战斗。
谁知，此时的骆秉章正指挥部下向天心阁轰击，欲将天心阁一带夷为平地以抑制太平军的攻势。萧朝贵不曾提防，竟然被骆秉章的一阵炮轰击毙在了天心阁前。
太平军失去了主帅，军心大乱；赶紧从天心阁前撤离。
洪秀全闻报萧朝贵阵亡，又是一阵痛心疾首；然后，赶紧从郴州调集重兵，由东王杨秀清、冀王石达开率领，日夜兼程赶往长沙增援。
太平军主力抵达长沙后，石达开即率领数千将士自朱张渡、南靖港、猴子石一带西渡湘江，占领了水陆洲。
然后，又进占了靳江、市铺尾、象鼻坝、龙回潭、阳湖、岳麓山、湾镇一带；并在猴子石搭建浮桥，从而把处于湘江东、西两岸的太平军连成了一体。
太平军西渡后，清军十分惊恐；向荣急忙派兵渡江阻截，反复十余次，却都被石达开所部击退。
向荣不甘心，又亲率三千清兵奔袭水陆洲要地，妄图截断位于湘江东、西两岸的太平军之间的联络，以便各个击破。
谁知，石达开已在水陆洲南面的树林中设伏，向荣率部赶到水陆洲，正好中其埋伏。向荣奋力突围，逃入长
沙城内才幸免一死；所部丢盔弃甲，狼狈逃遁。
经此战后，向荣龟缩在长沙城中内惊骇得不敢再出战。
此后，太平军围攻长沙多日；但终因长沙城防坚固，且骆秉章守城有方，总是不能攻克。
太平军见久攻长沙不克，又因西王萧朝贵战死，军心撼动。于是，有人主张“取道灌阳，返回广西”，怀故思归偏安一隅之情开始萌生。洪秀全也举棋不定，进退两难。
杨秀清却竭力反对，言道：“如今已骑在虎背，怎么还能留恋故土而半途而废呢？
如果现在回去，偷生偏安于一方，岂不与等死又有什么不同？
所以，眼前可行的只能是继续前进，暂时离开湖南而进取湖北；然后，顺着长江东下，直捣南京。
如果能夺得南京，有了南京作为根本，则天国就无忧了。
到那时，若是再派遣勇将，四出骚扰夺取江南；江南是富庶之地，有了江南，就有了半壁江山；若能养兵畜锐后，还可进一步图谋天下。
即使不能得天下，至少也能割据江南称霸一方。”
洪秀全听了杨秀清的一番话后，这才下了决心；将主力从长沙撤出，转向湖北，打算沿江而下直取南京。
咸丰二年十月，太平军从湘西北经由宁乡、益阳，攻打素有楚北门户之称的岳州。
此时，早已活动在湘南一带的三合会起义部队纷纷来投太平军，太平军的实力倍增。于是，一路上攻城略地又所向披靡了，沿途清军闻风丧胆抵抗甚微。
太平军在岳州之战中轻易告捷，并缴获大批辎重及五千余条船只。
洪秀全顿觉如虎添翼，心中大喜；于是，下令建立水营；封唐正才为典水匠，统领水营船务；派黄生才、陈承镕为水营总制，昼夜赶造，将舟改制成大船。
不久，太平军水陆两路并发，从岳州起程进军湖北，石达开又率部攻打汉阳。
于是，清庭严饬湖北按察使江忠源火速驰援。
然而，未待援军赶到，太平军卫国侯黄玉昆已率部在龟山登陆，击溃清庭守军；汉阳知府董振铎阵亡，副将朱翰自刎，汉阳被攻克。
而此时的汉口，竟然无一兵一卒，于是汉口也拱手让给了太平军。
太平军取得汉阳、汉口后，即在江面搭建浮桥，封锁江面。接着，又相继攻占了武昌外围的钵盂山、洪山、龟山等处，对武昌形成了合围之势。
武昌被围告急，江忠源遂又率部转向驰援武昌；然而，途中却遇到了石达开的阻截；两军对峙，江忠源急切难过。
武昌守将常大淳手下只有三千兵马，见汉阳、汉口已失；而援军却迟迟不至，武昌已成孤城；常大淳自知难以抵敌，连夜弃城撤至九江。
至此，太平军告破武汉三镇，大获全胜。
闻知武汉三镇已经易帜，无奈之下，江忠源只得退往安徽庐州去了。
武汉乃鱼米之乡，太平军得到了这一富庶之地后如虎添翼；于是，太平军在武汉休整数月，征招兵马，扩充军队，准备东进。
太平天国将三镇的百姓举家编入军队，使太平军兵员骤增了数十万，声势大增。
咸丰三年元月初二，太平军在武昌度过新年后，放弃了武汉，顺江而下直取江南。
吸取了冯云山遭袭的教训，洪秀全在杨秀清、韦昌辉诸王护卫下先行登船；然后，水陆两路大军齐发，顺江而下。但见数十万大军浩浩荡荡、旌旗蔽日、鼓角震天；所到之处，清军无不闻风丧胆，未作抵抗，纷纷溃退如鸟兽散。
此时，两江总督陆建瀛移驻九江。
镇守九江的江西巡抚张芾见陆建瀛进驻，则自率所部移守到九江城西面的瑞昌去了。
太平军顺江进军后，石达开则率军先行，在下巢湖即与陆建瀛布下的江防军遭遇。
石达开机智善战，杀死了清军官兵两千余，缴获辎重无数。
陆建瀛从下巢湖大溃后，不敢在九江驻留；于是，弃九江而败走彭泽去了。
张芾见陆建瀛弃九江而去，九江城内空虚，情势危急，欲返回九江自守。
然而，未待张芾返抵九江，石达开的前锋已从下巢湖进抵九江。
